遷徙的月氏人分為兩支，少部分行動不便的月氏人，向東南方向遷入了隴南青海一帶的羌人吐蕃人區域定居下來，並開始逐漸使用羌或者吐蕃人的語言，他們被後人稱為小月氏。而月氏主力，則離開甘肅，穿過戈壁沙漠，沿著他們祖先古印歐人開闢的道路，向西逃亡，他們被稱為大月氏。

大月氏遷徙的第一站是天山以北的伊犁河谷和伊塞克湖流域（今吉爾吉斯斯坦境內），公元前176年，大月氏人來到該地後，擊敗了當地的塞種人部落，佔據了伊犁河谷，被擊敗的塞種人被迫向南遷徙，由此引發了一系列連鎖反應。

然而，大月氏人在伊犁河谷流域並未站穩腳跟，當初被月氏人趕跑的烏孫人，早於大月氏人來到阿爾泰山以東，伊塞克湖以北，巴爾喀什湖以南地區（今哈薩克境內），正好處於伊犁河流域以北，又成了逃難的大月氏人的鄰居。仇人相見分外眼紅，烏孫人隨即與匈奴人結盟，不斷攻擊伊犁河的月氏人。至前155年左右，大月氏人被迫再次集體南遷。

大月氏人穿越費爾幹納盆地的大宛（今哈薩克和烏茲別克交界處），來到大宛西南部，阿姆河以北地區（中國古籍稱“媯水”或“烏滸河”）。這一地區在西方歷史地理名詞中稱索格底亞那或粟特。

大宛地區當時在阿富汗的希臘化巴克特里亞王國（中國史書稱大夏）的統治下，大月氏人的到來，控制了阿姆河，切斷了巴克特里亞王國的大宛和阿富汗領地。而大月氏還頻頻劫掠大宛，公元前145年，大宛的歷史名城埃斯哈塔亞歷山大（遺址在烏茲別克和塔吉克的交界處）被大月氏人焚燬，這個由亞歷山大大帝建立，經由塞琉古王朝和巴克特里亞王朝不斷修建，兼蓄了西方希臘風格和東方波斯元素的著名城市化為灰燼，大宛的希臘化文明也基本在這一時期被清除。

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