祖母去世後，凱瑟琳改由姑媽克拉麗莎照顧，她已經嫁給了腓力•斯特羅茲為妻。她的性格與哥哥截然不同，豪爽勇敢，很有能力，利奧十世談起她時曾說：“如果克拉麗莎是洛倫佐，洛倫佐是克拉麗莎，那麼對美第奇家族該多好啊。”

克拉麗莎念念不忘美第奇家族的榮譽，一心想把侄女教育成為偉大女性，從凱瑟琳蹣跚學步起，便對她進行了嚴格的教育。而凱瑟琳呢，性格活潑好動，對這種教育很不適應。後來人們觀察到，凱瑟琳的性格與她的曾祖父“高貴的”洛倫佐非常相似，同樣機智狡黠，善於察顏觀色，凱瑟琳從這個時候起，便會用這一套來對付姑媽。

與凱瑟琳同住在克拉麗莎家的，是那兩名私生子，一個是凱瑟琳的異母哥哥亞歷山德羅，一個是兩人的堂叔伊波利托，這兩人年齡相仿，都比凱瑟琳大七歲，伊波利托稍大些。這兩人是凱瑟琳最近的親人，也是她童年的玩伴，可她並不喜歡哥哥亞歷山德羅，與伊波利托倒是更親近些。後來她的另一位叔祖當上教皇，這就是克雷芒七世，凱瑟琳繼續在羅馬生活著。

到了1527年，凱瑟琳快八歲時，羅馬的形勢動盪，住在羅馬已經不安全了，一天，科爾託納紅衣主教來了，把她塞進馬車，送回佛羅倫薩。

凱瑟琳走得很是時候，不久之後，克萊芒與法國聯盟的策略為羅馬召來一場大劫，1527年5月6日，西班牙軍隊攻入羅馬。

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