1493年哥倫布返回這裡時，發現堡內無一人存活。他在伊斯帕尼奧拉島北海岸建立了伊莎貝拉殖民地，該島的殖民統治就此開始。

1502年，伊斯帕尼奧拉島正式淪為西班牙殖民地，島上印第安人的軍事反抗被粉碎。16世紀時，西班牙人已經在島上建立了15座城市。此外，西班牙官兵們都分得了島上的土地，並且把居住在這些土地上的印第安人變成了奴隸，用於採掘黃金、種植甘蔗和養牛。由於天花的影響，阿拉瓦克人於1544年在島上絕跡。

土著絕跡以後，伊斯帕尼奧拉島西部的種植園和牧場紛紛被西班牙地主拋棄，該島西部遂成為荒蕪的無人區，並逐漸變成英國、法國、荷蘭等國海盜的據點。到16世紀末，這些海盜已經嚴重地威脅西班牙的海上航線。一些來自英、法、荷等國的獵人逐漸來到伊斯帕尼奧拉島西部，狩獵野牛和野豬，做成醃肉出售給海盜，還有一些農民種植菸草和一些基本的糧食作物。

在伊斯帕尼奧拉島西部的歐洲移民中，法國人佔數量上的優勢。1640年，法國將伊斯帕尼奧拉島西北的托爾提島據為己有。1665年，法國政府聲稱伊斯帕尼奧拉島西部是法國的殖民地，稱為“聖多明克”。1679年，根據勒斯維克條約，聖多明克被西班牙正式割讓給法國。

法國政府考慮到在該地建立殖民地，因此不僅很注意制止海盜活動，而且勸說獵人移居到殖民區，成為定居農民。到17世紀末，隨著法國殖民者的不斷遷入，聖多明克已經成為美洲最富庶的殖民地之一。

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